| Abstract | RASopatije u svom primarnom značenju jesu poremećaji RAS- MAP kinaznog signalnoga puta. To je put kojim se odvija unutarstanično signaliziranje koje započinje vezanjem liganda za specifični receptor, a nastavlja se nizom kaskadnih reakcija koje u konačnici dovode do promjena u genskom izražaju stanice. Prijenos signala može dovesti do nekog od brojnih ishoda kao što su diferencijacija stanice i usmjeravanje prema specifičnoj staničnoj lozi, proliferacija, izražaj proteina, zastoj staničnog ciklusa i posljedična apoptoza. Zbog genetičkih promjena u određenim segmentima RAS/MAP kinaznog signalnoga puta može doći do fenotipskih manifestacija različitih poremećaja. Klinički entiteti koje obuhvaća pojam RASopatija jesu neurofibromatoza tip I, Noonan sindrom, Legius sindrom, kardiofaciokutani (CFC) sidrom, kapilarne malformacije- arteriovenozni malformacijski sindrom (CM-AVM sindrom) i SYNGAP1 intelektualne teškoće. Sveukupno gledajući, s učestalosti 1:1000, ovo su česte bolesti iako se svaka rijetko pojavljuju u općoj populaciji. Svi ovi poremećaji dijele neke zajedničke, slične karakteristike kao što su: sklonost malignim alternacijama i povećani rizik od nastanka tumora uz koje se veže uz otprilike 30% poremećaja upravo ovog signalnoga puta. Nadalje, poremećaji su karakterizirani kraniofacijalnim dismorfijama koji se s većom ili manjom učestalosti pojavljuju kod svakog pojedinog sindroma. Česti su neurološki deficiti- bilo da se radi o zastoju u neurološkom razvoju ili pak intelektualnim teškoćama koje variraju u težini. Ključno je poznavati genetičku podlogu svake pojedine RASopatije zbog terapijskog pristupa bolesti i djelovanju na specifične komponente signalnoga puta. Danas se u svrhu liječenja RASopatija koriste tri klase lijekova- inhibitori aktivacije RAS-a, izravni inhibitori RAS-a i inhibitori MAPK puta. Efikasnost ovih lijekova još uvijek se ispituje s obzirom na svaku pojedinu bolest koja se ubraja pod entitet RASopatija, a osim specifičnog modaliteta liječenja, istraživanjem je dokazano da je važno i vrijeme primjene lijeka tj. započinjanja terapije kako bi se spriječile ili ublažile pojedine manifestacije kliničke slike nastale zbog poremećaja u signalizaciji. |
| Abstract (english) | RASopathies in their primary meaning are disorders of the RAS-MAP kinase signaling pathway. It is the path through which intracellular signaling takes place, which begins with the binding of ligands to specific receptors, and continues with a series of cascade reactions that ultimately lead to changes in the cell's gene expression. Signal transduction can lead to any of a number of outcomes such as cell differentiation and targeting to a specific cell lineage, proliferation, protein expression, cell cycle arrest and consequent apoptosis. Due to genetic changes in certain segments of the RAS/MAP kinase signaling pathway, phenotypic manifestations of various disorders can occur. Clinical entities that encompass the term RASopathy are neurofibromatosis type I, Noonan syndrome, Legius syndrome, cardiofasciocutaneous (CFC) syndrome, capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CM-AVM syndrome) and SYNGAP1 intellectual disability. Overall, with a frequency of 1:1000, these are common diseases, although each one rarely appears in the general population. All these disorders share some common, similar characteristics, such as: a tendency to malignant transformations and an increased risk of tumor formation, which is associated with approximately 30% of disorders of this particular signaling pathway. Furthermore, the disorders are characterized by craniofacial deformities that occur with greater or lesser frequency in each individual syndrome. Neurological deficits are common - whether it is a delay in neurological development or intellectual difficulties that vary in severity. What is crucial is to know the genetic basis of each individual RASopathy because of the therapeutic approach to the disease and the action on specific parts of the signaling pathway. Today, three classes of drugs are used for the treatment of RASopathy - RAS activation inhibitors, direct RAS inhibitors and MAPK pathway inhibitors. The effectiveness of these drugs is still being tested with regard to each individual disease that is included under the RASopathy entity, and in addition to the specific method of treatment, research has proven that the time of drug administration, i.e. starting therapy, is also important in order to prevent or alleviate certain sequelae caused by signaling disturbances. |
